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根據目前最主流的假設，在放假前的工作關鍵時刻，你的免疫系統會過度使用。而一旦你安全撐到放假，免疫系統就會放鬆戒備，然後你就會喉嚨癢癢、鼻子塞住。
這聽起來很合理。發明「放假病」詞彙的荷蘭心理學家，在2002年一份研究中，詢問1900人是否容易在放假或週末時生病，其中3%人有這種情況，但沒有醫學研究支持這種假設。
旅行本身害我們放假時生病的說法，可信度似乎更高。
范德堡大學醫學中心（Vanderbilt University Medical Center）預防醫學教授夏夫納（William Schaffner）說：「不管是流感、一般常見的感冒還是其他病毒，顯然大眾運輸工具會助長病毒散播。」
我們的免疫系統防護在機場沒有太大效用，因為機場聚集了來自全球各地的新病毒。更糟的是，你會比平常更靠近這些帶著細菌的旅客，而且是很長一段時間。
飛機客艙是個明顯的例子。雖然空調系統防止多數細菌在客艙裡循環，若你坐在生病旅客方圓兩個座位以內（病人前、後、左、右兩個座位），遇到細菌的機會更大。夏夫納說，客艙濕度相對較低，也會助長病菌傳播。
飛機不是唯一有疾病源的地方，流感和常見感冒病毒在任何人多的地方都更容易傳播。旅客排隊等安檢、等登機、登機的時候，會花很長時間近距離接觸其他人。其他大眾運輸工具的環境可能也跟飛機差不多。
感冒病毒本身不會把黏液放進你的鼻子裡，讓你覺得頭很沉重。反之，你的身體在對抗病毒，讓組織發炎，引發那些常見的感冒症狀。一般來說，壓力荷爾蒙可體松會幫助你的身體檢查發炎狀況。但如果慢性壓力壓垮了你，身體對可體松的反應就會愈來愈弱，導致更極端的感冒症狀。
卡地夫大學感冒中心負責人艾克勒斯醫生（Dr. Ronald Eccles）說：「這種解釋似乎合情合理。壓力導致可體松釋放，可體松或許在壓力期會幫助我們，但也可能降低我們對感染的抵抗力，或許這是延遲反應。」
但也不能說這個論點支持「休假病」。卡內基梅倫大學心理學教授寇亨（Sheldon Cohen）專門研究壓力對免疫系統的影響，他做的研究顯示，長期承受慢性壓力或突然發生壓力事件（包括工作相關經驗），會讓人的身體對感冒病毒更脆弱。
寇亨說：「但我還沒看到任何證據，支持壓力後更容易生病的說法。」
他也說，極端壓力事件對心理的影響，或許在病因本身消退後會停留得更久。
心理偏見可能也與這種現象有關。寇亨說：「我猜，相較於工作日生病，大家對於放假生病的印象更深刻。」
范德堡大學的夏夫納指出，在假日沒生病的人不會特別提到自己沒生病。
夏夫納說，不管你信不信「休假病」，為了你的免疫系統朝想，最好一年打一次流感疫苗，沒打的人也快去打，因為至少在美國，今年的病毒株算是相當強勁。
